Qu'est-ce que le rétatrutide ? Le triple agoniste expliqué

En bref. Le rétatrutide, code de développement LY3437943, est un peptide synthétique agoniste de trois récepteurs à la fois : GIP, GLP-1 et glucagon. Cette triple action le distingue du tirzépatide, qui en cible deux, et du sémaglutide, qui n'en cible qu'un. Il est en développement clinique et n'est approuvé par aucune autorité de santé.

Qu'est-ce que le rétatrutide ?

Le rétatrutide est un analogue peptidique développé par Eli Lilly sous le code LY3437943. Sa particularité tient à son profil pharmacologique : il se lie et active trois récepteurs distincts du métabolisme énergétique.

• Le récepteur du GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose)
• Le récepteur du GLP-1 (glucagon-like peptide-1)
• Le récepteur du glucagon

Structurellement, c'est un peptide d'une trentaine d'acides aminés construit sur un squelette dérivé du GIP, porteur d'une chaîne d'acide gras. Cette acylation lui permet de se lier à l'albumine plasmatique, ce qui ralentit son élimination et explique le rythme hebdomadaire retenu dans les essais.

En quoi le triple agonisme change-t-il quelque chose ?

Les trois récepteurs ne font pas la même chose, et c'est tout l'intérêt de la combinaison.

Les deux premiers réduisent l'apport énergétique. Le troisième agit sur la dépense. C'est le raisonnement qui a conduit à ajouter la composante glucagon : agir sur les deux côtés du bilan énergétique plutôt que sur un seul.

L'agonisme du récepteur du glucagon est aussi ce qui rend la molécule délicate. Activer le glucagon isolément élève la glycémie, ce que l'on cherche précisément à éviter chez un patient diabétique. L'équilibre du rapport entre les trois activités est donc le cœur du problème de conception.

Que rapportent les essais cliniques publiés ?

Deux essais de phase 2 ont été publiés en 2023, et ils constituent l'essentiel de la littérature disponible sur ce composé.

Obésité, New England Journal of Medicine, juin 2023. Un essai randomisé de phase 2 sur 338 adultes, mené sur 48 semaines. À la dose la plus élevée évaluée, 12 mg par semaine, la réduction moyenne du poids corporel rapportée était de 24,2 % à la semaine 48. Les effets indésirables les plus fréquents étaient gastro-intestinaux, principalement nausées, diarrhées et vomissements, majoritairement d'intensité légère à modérée et concentrés pendant la phase d'augmentation de dose.

Diabète de type 2, The Lancet, 2023. Un essai de phase 2 sur 36 semaines, qui rapportait des réductions d'hémoglobine glyquée et de poids corporel sur une population de patients diabétiques de type 2.

Un programme de phase 3, TRIUMPH, est en cours. À ce jour le rétatrutide n'a d'autorisation de mise sur le marché ni de la FDA, ni de l'EMA, ni de l'ANSM. Les chiffres ci-dessus décrivent ce que rapporte la littérature scientifique publiée sur une molécule en développement, rien d'autre.

Rétatrutide, tirzépatide, sémaglutide : quelle différence ?

C'est la question la plus fréquente, et elle se résume à un tableau.

Ce tableau ne compare pas des molécules dans un même essai. Ce sont trois études distinctes, avec des populations, des durées et des protocoles différents. Une comparaison directe des pourcentages est méthodologiquement fausse. Seul un essai comparatif face à face permettrait de conclure, et il n'existe pas à ce jour.

Ce que le tableau montre en revanche, c'est une tendance : l'ajout de cibles réceptrices s'accompagne, dans les essais publiés, de réductions pondérales plus marquées, au prix d'un profil d'effets indésirables à surveiller.

Comment le rétatrutide se manipule-t-il en laboratoire ?

Comme tous les analogues peptidiques acylés, il est livré lyophilisé et doit être remis en solution avant tout travail expérimental. Trois points spécifiques :

• La chaîne d'acide gras rend la molécule sensible à l'agitation mécanique. Le flacon se fait tourner doucement, il ne se secoue jamais.
• Une fois reconstituée, la solution se conserve entre 2 et 8 °C, à l'abri de la lumière, et sa stabilité se compte en semaines et non en mois.
• Les cycles de congélation et décongélation répétés dégradent la molécule. Il vaut mieux aliquoter que recongeler.

Le détail de la procédure est dans notre guide de reconstitution d'un peptide lyophilisé, et le calculateur de reconstitution donne le volume de solvant pour la concentration visée.

Comment vérifier la qualité d'un lot de rétatrutide ?

Un analogue acylé est plus difficile à synthétiser proprement qu'un peptide court : les impuretés de couplage et les formes mal acylées sont fréquentes. Trois données à exiger sur le certificat d'analyse du lot :

• Pureté HPLC avec le chromatogramme, pas seulement un chiffre annoncé
• Identité confirmée par spectrométrie de masse, masse mesurée face à la masse théorique
• Contenu net en peptide, qui n'est pas la pureté et qui détermine la concentration réelle de votre solution

Notre guide lire un certificat d'analyse détaille chaque section. Les rapports de nos lots sont publics sur la page certificats d'analyse.

Voir la fiche du composé : rétatrutide 10 mg. Les autres composés métaboliques du catalogue sont regroupés dans la boutique.